梁兴杰等：利用顺铂耐药肿瘤胞内乏氧新特征的纳米化疗新策略

haotianqi

近日，国家纳米科学中心梁兴杰研究员与广州医科大学郭伟圣教授、天津大学常津教授课题组合作，在探索纳米化疗新策略克服肿瘤顺铂耐药方面取得进展，相关研究成果“Exploiting the acquired vulnerability of cisplatin-resistant tumors with a hypoxia-amplifying DNA repair-inhibiting (HYDRI) nanomedicine”发表于Science Advances。

　　                                                               图：HYDRI纳米药物的结构示意图及其逆转肿瘤顺铂耐药的治疗
　　金属铂类药物广泛应用于多种实体肿瘤的临床治疗，但随着化疗的进行，往往都不可避免的出现由肿瘤细胞DNA修复引起的顺铂化疗耐药问题。虽然将DNA修复抑制性药物与顺铂联合使用可取得一定的协同增强的效果，但是肿瘤细胞又将不可避免的对于DNA修复抑制性药物产生新的药物抗性，同时还会演变出新的顺铂耐药机制。因此，从发掘并利用耐药性肿瘤细胞的后天弱点的角度出发，可望为探索克服肿瘤耐药新方法提供启发。
　　在本研究工作中，研究人员通过模拟临床肿瘤产生顺铂耐药的发生过程，构建和筛选了多个顺铂耐药性的肿瘤细胞系，发现肿瘤细胞的顺铂耐药性是以细胞内缺氧加重为代价的。基于这一耐药相关性生理特征，研究团队提出了一个富有启发性的纳米药物化疗新策略，即利用肿瘤产生耐药性时出现的胞内乏氧来对抗肿瘤耐药性。研究团队构建了一种负载葡萄糖氧化酶、乏氧激活药物替拉扎明（TPZ）和金属铂前药的脂质体纳米药物（HYDRI NM）。该纳米药物不仅利用还主动加重顺铂耐药肿瘤胞内乏氧特征，从而有效激活TPZ药物活性。激活的TPZ不仅表现出较强的抗肿瘤活性，还可有效抑制肿瘤细胞内促DNA修复的F组着色性干皮病偶联因子（XPF）蛋白，从而和铂前药实现协同增强的抗肿瘤效果。在临床相关模型的研究中，包括患者源性类器官和患者源性异种移植瘤，该纳米化疗策略均可有效抑制顺铂耐药肿瘤的生长和转移，并具有良好的生物安全性和较低的毒副作用。本研究可望为临床探究克服肿瘤顺铂耐药提供新的思路和重要科学参考。
　　该项工作得到了国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金中德国际合作项目、国家自然科学基金面上项目等多个项目的支持。
　　原文链接：https://advances.sciencemag.org/content/7/13/eabc5267。


　　文章来源：国家纳米科学中心
      梁兴杰，中国科学院“百人计划”研究员，国家杰出青年基金获得者(生物材料和纳米医学)，博士生导师。在中国科学院生物物理研究所，生物大分子国家重点实验室膜分子生物学室获得博士学位，其后在美国国立卫生研究院 (NIH) 国家肿瘤研究所 (NCI) 细胞生物学实验室 (LCB), 在NIH副院长Michael M. Gottesman博士研究组从事5年博士后研究，研究恶性肿瘤细胞对化疗药物cisplatin的分子和细胞耐药机理。之后在美国国家神经疾病与中风研究所 (NINDS), 帕特神经科学研究中心(Porter Neuroscience Research Center)， 外科和分子肿瘤神经实验室工作，研究恶性脑灰质瘤的药物和基因治疗机理。回国前作为助理教授在Howard University医学院放射医疗系从事纳米药物分子在动物体内的分子和细胞成像研究。   
　　梁兴杰研究员现为国家纳米科学中心中国科学院纳米材料的生物医学效应和纳米安全重点实验室副主任， 中国科学院纳米科学卓越中心纳米药物组组长，中国生物物理学会会员，中国药学会高级会员， 《Biophysics Reports》 和 《Biomaterials》 杂志副主编， 《ACS Nano》 建议编委会杂志编委, 《Current Nanoscience》, 《Theranostics》, 《Biomaterials Research》等杂志编委及《Biotechnology Advances》杂志客座编委。　　
       常津，现任天津大学材料学院纳米生物技术研究所所长、教授和博士生导师。分别于1986年和1991年于天津医科大学获得医学学士和毒理学硕士学位；1994年于南开大学高分子化学研究所获得高分子化学和物理专业博士学位，从师于中国科学院院士何炳林教授；1997年于天津大学生物工程研究中心完成博士后研究工作。 1999年于天津大学材料学院破格晋升为教授。2000年由国家教育部和留学基金委选派以高级访问学者身份与美国密西根大学（University of Michigan）药学院进行“新型基因靶向控释纳米载体材料”合作研究两年。现为天津市生物医学工程学会副理事长兼青年工作委员会主任和纳米医学专业委员会副主任，中国生物医学工程学会高级会员暨青年工作委员会委员，美国药物科学家学会和国际生物治疗学会会员，世界中医药学会联合会新型制剂（中药）专业委员会理事，《中国生物医学工程学报》常务编委。