刘宇、朴海龙等提出无定形相变蛋白质探针的理性设计方案

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近日，我所蛋白质折叠化学生物学创新特区研究组（02T5组）刘宇研究员团队，与我所生物分子功能与机制研究组（1821组）朴海龙研究员团队、山东大学刘晓静教授合作，通过系统性研究晶体诱导荧光分子结构与荧光之间的构效关系，实现了活细胞内无定型聚集态蛋白质组的靶向识别，为进一步发展此类探针提供了理性设计和改造方案。

　　蛋白质的错误折叠、变性与聚集可引发多种蛋白质构型疾病，如阿尔兹海默症、帕金森症、渐冻人症、淀粉样心肌病等。聚集的相变蛋白质根据其形貌和生化特征又可分为淀粉样聚集态和无定形聚集态。目前发展的探针大多数针对胞外具有特定结构的淀粉样聚集态，而胞内无定形聚集态蛋白质缺乏清晰的结构信息，极大地增加了此类探针分子的设计难度。因此，理性设计能够在活细胞内选择性识别无定形聚集态蛋白质的探针分子，对疾病的早期诊断和治疗具有积极的意义。
　　合作团队在前期相变蛋白质探针（Anal.Chem.，2021；Angew. Chem. Int. Ed.，2021）研究基础上，从晶体聚集诱导发光骨架二氰基异氟尔酮（DCI）出发，系统性研究了分子结构与荧光之间的构效关系，理性调控探针分子的环境敏感度、结合效力、荧光颜色、胞内成像的信噪比等性质。通过上述系统性研究工作，团队总结了指导此类探针理性设计的相关规律：（1）对二甲氨基苯基结构能够提高探针对于极性和粘度的敏感度，并且对于识别无定形蛋白聚集态至关重要；（2）吸电子基团可以调控发射波长；（3）探针分子的两亲性调控影响其胞内成像的信噪比。基于上述分子设计理念，团队拓展了其他类型聚集诱导发光分子，并论证了上述规律的普适性。同时，利用优化后的探针，团队观察到在不同细胞压力刺激下，胞内蛋白质组所产生聚集态具有不同的形貌特征和位置分布。该工作系统阐释了无定形蛋白聚集态探针的理性设计方案，对未来该领域设计成像探针、质谱探针和药物分子提供了新的靶向策略和思路。
　　上述成果以题为“Rational Design of Crystallization Induced Emission Probes to Detect Amorphous Protein Aggregation in Live Cells”于近日发表在《德国应用化学》（Angew. Chem. Int. Ed.）上。该工作的第一作者是我所02T5组博士后申迪。该工作得到了国家自然科学基金、辽宁省兴辽人才计划、大连市科创基金、博士后面上基金等项目的支持。（文/图 申迪）
　　文章链接：https://doi.org/10.1002/anie.202103674


       文章来源：大连化物所
       刘宇，大连化物所研究员。以淀粉样化心肌病和渐冻人症为模型疾病，开展以此类疾病为导向的化学生物学研究。核心研究方向包括：1. 新型荧光分子全谱观测蛋白质相分离过程中的构型变化。2. 新型早期临床诊断方法和高通量药物筛选平台。3. 发展化学探针解析活细胞内药物靶点结合效力。
       朴海龙，博士，中国科学院大连化学物理研究所研究员。2003年和2009年于韩国国立庆尚大学分别获理学硕士和博士学位，2009.9-2014.1在美国M.D.安德森癌症中心从事博士后研究。2014年2月全职回国到大连化学物理研究所转化医学科学研究中心工作。2015年5月获得中国科学院“百人计划”择优支持项目，聘任为生物技术部转化医学科学研究中心研究员。