严飞等开发了监测和抑制聚焦超声开放血脑屏障过程中细胞凋亡的新方法

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近日，中国科学院深圳先进技术研究院合成所严飞团队同北京大学深圳医院团队的最新成果以Early detection and reversal of cell apoptosis induced by focused ultrasound-mediated blood–brain barrier opening为题在线发表于美国化学会旗下材料学顶级期刊ACS Nano (IF = 15.881) 。深圳先进院合成所严飞研究员为该文章的通讯作者，深圳先进院合成所客座学生王洁琼、谢丽婷和北京大学深圳医院的石宇主任医生为该文章的共同第一作者。
　　聚焦超声（FUS）联合微泡开放血脑屏障（Blood brain barrier, BBB）技术为各种大分子药物颅内递送治疗相关脑疾病提供了新的途径。然而，过大的声学能量往往在打开BBB的同时也会导致细胞的亚致死损伤或凋亡。因此，该技术在临床转化过程中存在的安全性风险成为业界广泛关注的问题。在正常细胞中，磷脂酰丝氨酸（PS）只分布在细胞膜脂质双层的内侧，细胞发生凋亡的早期，PS由脂膜内侧翻向外侧。膜联蛋白V（Annexin V）是一种磷脂结合蛋白，与PS具有高度的亲和力，是检测细胞早期凋亡的常用试剂。为此，严飞研究员团队开发了一种负载纳米探针的微泡（AV-ICG-NPs@MBs），探针（AV-ICG-NPs）由Annexin V连接于结合ICG的白蛋白表面构成，并被封装到脂质-PLGA杂合微泡的空腔内，当FUS照射后，脑血管中的AV-ICG-NPs@MBs会产生空化作用，导致超声作用部位的BBB打开。与此同时，AV-ICG-NPs@MBs会被摧毁并释放其负载的AV-ICG-NPs，这些被释放的AV-ICG-NPs可穿过被破坏的BBB进入大脑，并与凋亡细胞膜外的PS结合，使得荧光信号在大脑中的滞留时间延长。而非靶向探针ICG-NPs则会在递送进入大脑后借助开放的BBB被快速排出，由此实现超声开放BBB过程中诱发的细胞凋亡事件的活体原位检测。  

载AV-ICG-NPs与AV-ICG-NPs/GAS微泡及联合聚焦超声大脑内递送检测（左）或逆转（右）聚焦超声开放BBB过程中细胞凋亡。

　　此外，为抑制超声开放BBB过程中可能导致的细胞凋亡，研究团队也通过将抗氧化剂天麻素（GAS）封装到AV-ICGNPs@MBs中，构建获得了AV-ICG-NPs/GAS@MBs，在FUS刺激和微泡空化的作用下，GAS能够被有效释放和递送入大脑，进而在脑中清除超声开放BBB过程中产生的氧自由基。此时，由于缺乏外翻在细胞膜表面的PS，大脑中的荧光信号也会明显降低。从而提供了一种有效的策略来逆转超声打开BBB对大脑造成的损害。综上所述，这一研究为监测和抑制FUS介导的BBB开放过程中细胞凋亡提供了一种新的方法。
　　该工作获得了国家科技部重点研发计划项目、国家自然科学基金面上项目、深圳市科创委以及深圳合成生物学创新研究院等项目的支持。
　　论文链接 ：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c04029


        文章来源：深圳先进院
        严飞，中国科学院深圳先进技术研究院研究员，博士生导师，国家重点研发计划首席科学家。2007年毕业于四川大学生物治疗国家重点实验室，2008-2009年在清华大学从事博士后研究。2010年加入中国科学院深圳先进技术研究院，历任助理研究员、副研究员和研究员；兼任中国超声医学工程学会超声分子影像专业青年委员会副主任委员，中国超声医学工程学会超声治疗及生物效应专委会常务委员，中国生物医药技术协会纳米生物技术分会委员；主持国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市基础研究计划等项目10项，参与多项国家973计划、国家自然科学基金重点基金项目的研究；在Nature Communications, Advanced Functional Materials, Advanced Science, Biomaterials, Radiology等国际学术期刊上发表论文80余篇，申请发明专利10余项，转让4项，参与编写专著3部。

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