周强辉/程鸿刚团队在平面手性茂金属合成领域的重要研究进展

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2023年4月17日，《自然∙化学》（Nature Chemistry）和《自然∙合成》（Nature Synthesis）同时在线发表我校化学与分子科学学院/高等研究院/泰康生命医学中心周强辉团队的两项重要研究成果。
       《自然·化学》（Nature Chemistry）发表了周强辉/程鸿刚团队在平面手性茂金属合成领域的重要研究进展，论文题为“Synthesis of planar chiral ferrocenes via enantioselective remote C–H activation”（通过对映选择性远程C–H活化合成平面手性二茂铁）。

        平面手性二茂铁在催化、材料和生物医学等领域得到了广泛的应用，是迄今最重要的一类平面手性骨架。其中，1,3-二取代的平面手性二茂铁具有不同于其他二茂铁的独特性质，例如，它们可开发为具有远程立体诱导作用的手性配体，也可以作为分子机器的独特结构单元，以及在手性二茂铁液晶中具有最高的各向异性和结晶性等。然而，目前对于平面手性二茂铁的合成研究主要集中于1,2-二取代平面手性二茂铁，合成1,3-二取代平面手性二茂铁的研究鲜有报道。目前，1,3-二取代平面手性二茂铁的合成主要采用间接的方式，涉及繁琐的多步操作或手性拆分。通过单取代二茂铁发生远程C−H键活化直接构建1,3-二取代平面手性二茂铁是最具吸引力的一种策略，迄今未能取得突破，主要原因是单取代二茂铁的既有官能团与茂环间位C−H键的距离较远，难以实现有效的导向活化。因此，这是公认的平面手性合成领域的一个难题。
         周强辉/程鸿刚团队在钯/降冰片烯（Pd/NBE）不对称协同催化领域耕耘多年，先后实现了轴手性和中心手性的构建（Nat. Catal. 2020, 3. 727; Chem 2021, 7, 1917）。针对上述1,3-二取代平面手性二茂铁的合成难题，他们设想在现有的二茂铁邻位C−H键不对称活化的研究基础上，通过钯/降冰片烯接力协同催化的策略，实现远程C−H的活化和官能团化，从而构建1,3-二取代平面手性二茂铁。
        通过大量的探索，他们发现醋酸钯、手性氨基酸配体（MPAA，手性源）与桥头取代的大位阻降冰片烯的催化剂组合可以实现上述研究设想，成功地制备了常规方法难以合成的1,3-二取代和1,2,4-三取代平面手性二茂铁化合物。这种策略也可以应用于平面手性二茂钌的高效制备。这是在国际上首次通过接力协同催化策略完成远程C−H键的不对称活化构建平面手性的研究报道。基于该创新合成方法，作者制备了多种新颖的平面手性二茂铁配体和催化剂，并且证明它们在不对称催化中具有良好的应用潜力。
          武汉大学为该论文第一署名单位，化学与分子科学学院2019级博士研究生周兰和程鸿刚副教授为论文共同第一作者，周强辉教授、程鸿刚副教授和Scripps研究所余金权教授为共同通讯作者。此外，武汉大学博士研究生李丽莎、邓双，硕士研究生侯靖、矫诚康、李慧敏，本科生刘紫瑞以及Scripps研究所Kevin Wu博士也做出了重要贡献，是本文的共同作者。武汉大学丛恒将老师、华中师范大学孟祥高老师和四川大学周宇乔老师在样品测试表征方面提供了重要帮助。该研究得到了国家自然科学基金（21801193、21871213和22071189）、江苏省自然科学基金（BK20210119）、南开大学元素有机化学国家重点实验室开放基金（202204）、中央高校基本科研业务费专项资金（2042021kf0214和2042020kf0039）、武汉大学人才启动经费以及武汉大学超算中心的支持。周强辉/程鸿刚团队谨以此文献给武汉大学130年校庆。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41557-023-01176-3
         《自然∙合成》（Nature Synthesis）发表了周强辉课题组和药学院瞿旭东课题组在甾体合成领域的重要研究进展，论文题为“Chemoenzymatic synthesis of C14-functionalized steroids”（C14位官能团化甾体的化学酶法合成）。
         甾体药物是仅次于抗生素的第二大类守护人民生命健康的药物。研究表明，C14官能化甾体普遍表现出较好的生物活性，具有临床药物开发潜力。然而，由于甾体C14位C(sp3)‒H键的反应惰性以及较大的空间位阻等因素，C14官能化甾体的合成具有相当大的挑战。现有的化学合成策略制备C14官能化甾体通常需要在特定官能团的辅助下进行，底物范围十分有限，反应条件也较为苛刻，严重阻碍了相关的甾体新药研究。因此，亟需发展一种高效通用的制备C14官能团化甾体的合成策略。
         周强辉课题组与瞿旭东课题组精诚合作，在这个领域深耕多年，发展了一种高效的化学酶法策略，实现了C14官能化甾体的多样化合成。他们通过菌株筛选和基因挖掘，鉴定到一个具有高催化效率和底物兼容性的甾体C14α-羟化酶（CYP14A），并通过酶工程改造得到了两株变体（I111L-M115K和I111L–V124W），极大提高了CYP14A催化甾体C14α羟化反应的效率和区域选择性。他们利用该生物催化剂高效制备了一系列C17位含不同侧链的C14α羟化甾体，为多种重要甾体药物的高效合成提供了关键中间体。此外，上述C14α羟化甾体可以非常方便地转化为相应的∆14烯烃产物。接着，以∆14烯烃为“把手”，通过发生氢官能团化或双官能团化反应，可在C14位引入多种官能团，包括β-OH、F、Cl、N3、SePh等。
        基于该化学酶法合成策略，他们仅需6‒7步就完成了强心苷类天然产物periplogenin、(+)-digitoxigenin及其三种非对映异构体的高效合成，充分展示了该策略在复杂甾体合成中的强大应用潜力。因此，该化学酶法策略不但为新型C14官能团化甾体的合成提供了新思路，也为相关甾体新药的开发铺平了道路。
        高等研究院2020级博士研究生宋付珍和药学院2019级博士毕业生郑梦梦为论文共同第一作者。周强辉教授和瞿旭东教授为论文共同通讯作者。王军林、刘欢欢、林芝、刘犇犇、丛恒将和邓子新院士为该工作做出了重要贡献，是本文的共同作者。该研究工作得到国家重点计划项目（2018YFA0900400）、中央高校基本科研业务费专项资金（2042021kf0214）以及武汉大学启动资金的支持。
         文章链接：https://www.nature.com/articles/s44160-023-00280-z
             文章来源：武汉大学
       周强辉，武汉大学教授 。北京大学学士，2010年上海有机所获得博士学位。研究方向为稀缺活性天然产物的高效全合成，以及相关的合成方法学、化学生物学和药物化学研究。旨在为具有重要价值的稀缺活性天然产物量身打造新颖的合成方法学，在此基础上发展高效、实用的全合成路线，为进一步的化学生物学和药物化学研究奠定坚实的物质基础。