谢聪颖教授、沈建等：代谢干预脂质体通过改善乏氧和抑制PD-L1促进肺癌放射免疫治疗

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对于大多数肺癌患者来说，放射治疗是一种常规治疗策略，目前临床上广泛应用放疗联合PD-L1抗体的治疗策略。但是，目前临床已经批准的抗体无法影响细胞内PD-L1 的表达及逆转肿瘤缺氧，限制了联合疗法的疗效。因此，开发更好的PD-L1调控策略以提高放射免疫治疗的敏感性仍然迫在眉睫。抑制肿瘤细胞OXPHOS既可以通过减少耗氧量来逆转肿瘤缺氧，增加DNA损伤，也通过降低细胞内 PD-L1 表达来抑制 DNA 修复过程，还可以通过抑制膜上的 PD-L1 表达破坏 PD-1/PD-L1轴识别，从而作为一种更好的肿瘤放疗增敏策略。

　　我们将线粒体靶向基团三苯基膦阳离子 (TPP+ ) 与抗肿瘤药物氯尼达明 (LND) 连接来合成三苯基膦氯尼达明（TPP-LND），显著降低了LND 诱导有效的氧化磷酸化抑制所需的剂量（2 μM vs 300 μM）。然后，我们用脂质体包裹 TPP-LND 形成 TPP-LND@Lip 纳米颗粒。通过上述方法，TPP-LND@Lip 纳米粒子不仅可以逆转肿瘤微环境的乏氧状态，从而产生更多的 DNA 损伤，还可以通过增强腺苷 5'-单磷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 的激活来降低 PD-L1 的表达，从而延缓放疗后DNA损伤的修复。正如我们所料，这种精心设计的经济型 TPP-LND@Lip 纳米粒子联合放疗显著抑制了肺癌的生长，并且在一定程度上比传统的抗 PD-L1 抗体更有效，这意味着其可能在不久的将来在临床上造福癌症患者。
　　相关成果以“Metabolic Intervention Liposome Boosted Lung Cancer Radio-Immunotherapy via Hypoxia Amelioration and PD-L1 Restraint”为题发表在Advanced Science（IF：17.521）杂志上，谢聪颖教授、沈建良研究员和周在刚助理研究员为论文共同通讯作者，硕士研究生王赛君为论文第一作者。该工作得到了国家自然科学基金（21977081、82003697）、浙江省科技厅重点研发项目（2020C03028）、省卫健委共建重点项目（2021438235）、温州市科技局重大项目（ZY2020011）和温州市科技局基础科学研究项目（H20180003）的支持。
　　原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202207608
      文章来源：国科大温州研究院