马光辉、魏炜：电荷变构外泌体用于类风湿关节炎协同治疗取得新进展

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类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种常见的炎症性关节疾病，严重损害身体功能和生活质量。现有的临床治疗方案效果有限，亟需通过基础研究和临床医学的交叉融合，发展新理念和新技术，建立更加精准高效的疗法。近日，过程工程所生化工程国家重点实验室与锦州医科大学附属第三医院合作，基于临床样本的新发现，设计并创建了可电荷变构的巨噬细胞外泌体，通过新的协同机制显著抑制了RA的进展。相关工作发表于Advanced Materials（DOI: https://doi.org/10.1002/adma.202302503）。

　　图1. 电荷变构外泌体（MEX+cP）的制备及细胞游离DNA（cfDNA）清除和巨噬极化的协同作用示意图

　　在RA关节中，M1型巨噬细胞可以通过释放大量的炎症因子（IL-6、TNF和IL-1β）加重疾病的进展。目前，控制炎症是实现RA病情缓解或者降低疾病活动度的主要手段。临床常用的药物包括甲氨蝶呤等传统抗风湿药物、单克隆抗体以及免疫抑制剂，但部分患者在接受治疗后，病情并未得到缓解，这意味着可能存在其他的致病因素。
　　针对现有RA治疗的难点，过程工程所生化工程国家重点实验室马光辉院士和魏炜研究员团队基于生物剂型和免疫治疗的多年研究基础，与锦州医科大学附属第三医院梅晰凡教授展开交叉合作。研究团队首先基于RA患者的外周血及关节液样本，证实了cfDNA水平的明显升高，并且发现了cfDNA与炎性反应、疾病活动度之间存在明显的相关性，揭示了cfDNA在RA发生发展中的重要作用。
　　基于上述发现以及巨噬细胞在RA病理过程中的重要作用，研究团队提出并构建了可电荷变构的巨噬细胞外泌体，以此在RA病灶部位实现cfDNA清除与巨噬细胞极化。具体而言，研究团队选择了具有天然抗炎活性的M2型巨噬细胞外泌体（MEX）作为底盘，通过在其表面修饰寡聚赖氨酸（+）和基质金属蛋白酶（MMP）敏感的聚乙二醇（PEG），创建了电荷变构外泌体新剂型。静脉注射后，PEG赋予的长循环特性以及趋化因子介导的定向积累实现了MEX+cP在炎性关节的富集。在此基础上，炎性关节内高水平的MMP可以酶解敏感肽段，暴露的MEX+发挥清除cfDNA和巨噬细胞极化的协同作用。研究人员在小鼠和犬类的模型中证明，MEX+cP可以有效抑制关节腔炎性反应，降低骨与软骨的侵蚀，从而延缓疾病进展。据研究人员介绍，上述成果仍属于动物水平的临床前研究，实际临床疗效仍有待进一步验证。
　　近五年来，过程工程所生化工程国家重点实验室马光辉院士团队魏炜研究员创制了一系列仿生递送新剂型，在动物模型上成功用于肿瘤、传染病和炎症性疾病的防治，并且部分剂型已通过医院伦理批准进入个体化临床前和临床研究。相关工作相继发表于Nat Nanotechnol 2023, 18，933、Nat Nanotechnol 2021, 16, 1413、Sci Transl Med 2021, 13, eabb6981、Nat Biomed Eng 2023, accepted、Nat Biomed Eng 2021, 5, 414、Nat Biomed Eng 2021, 5, 968、Sci Adv 2021, 7, eabd7614、Sci Adv 2021, 7, eaba2458、Sci Adv 2020, 6, eaay7735、Sci Adv 2019, 5, eaaw3192、Nat Commun 2023，14，4505、Nat Commun 2022, 13, 4214、Nat Commun 2021, 12, 6399、Nat Commun 2019, 10, 5165、Nat Commun 2017, 8, 14537等期刊上。
　　锦州医科大学硕士研究生王喆、张传杰为该论文共同第一作者，过程工程所魏炜研究员、马光辉院士、锦州医科大学附属第三医院梅晰凡教授为共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、北京自然科学基金、辽宁省兴辽英才计划等支持。
　　论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202302503
       文章来源：过程所
       马光辉，中国科学院过程工程所研究员, 现担任过程工程副所长，生化工程国家重点实验室主任。1988年，日本群马大学工学部纤维高分子工学科，获学士学位。1993年，日本东京工业大学理工学研究科高分子工学专业，获博士学位。1994-2001年  先后日本东京农工大学工学部、大学院生物系统应用科学研究科助理教授。2001年2-3月获日本文部省海外派遣资助，赴美国Lehigh大学和New Hampshire 大学做访问学者。2001年中国科学院“百人计划引进人才”到过程工程所工作。获2002年国家杰出青年科学基金，2005年获北京市科学技术奖一等奖，2009年国家发明二等奖，2009年亚洲青年女科学奖（由Elsevier和第三世界科学院共同评审）。研究方向为均一聚合物微球的制备及在生化工程和医学工程中的应用。重点探索均一生物微球的制备及其作为分离介质、药物载体、酶固定化载体、细胞微载体的应用。发展了国际领先的尺寸均一微球的制备技术和装备，制备出了多种微球产品，如多糖介质、聚合物介质、超大孔介质等，部分产品完成规模化生产，并在生物分离领域成功获得了应用和推广。还制备出了尺寸均一的聚乳酸系列微球、多糖微球、智能型微球等，并作为药物载体获得了好的应用结果，成果得到美国辉瑞、GE公司、英国联合利华等知名企业的重视，合作进行了成果转化。主持多项国家项目和企业合作项目，撰写了8本英文学术专著中的8章，编写了6本英文丛书，3本中文专业书，主译学术书1本，在国际期刊发表了100多篇SCI收录的学术论文。
        魏炜，中国科学院过程工程研究所研究员，博导，国家优青。2004年获北京大学医学部药学院学士学位，同年保送进入中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室进行硕博连读，2011年获得博士学位后留所工作，2013年成为首位破格晋升的副研究员，2016年破格晋升为研究员。在Nature Materials、Nature Communications、Immunity、JACS、Advanced Materials、ACS Nano、Advance Functional Materials、Biomaterials等著名学术期刊上共发表SCI论文70篇，H因子28，他引3000余次；其中第一作者和通讯作者共43篇，10篇为封面文章，参与编写中英文论著5部。先后获得中国科学院院长特别奖、中国科学院优秀博士论文、中国科学院卢嘉锡青年人才奖、中国颗粒学会青年科学家奖、中国药学会青年药剂学奖、侯德榜化工青年科技奖等多个奖项，并入选中国科学院青年促进会优秀会员、北京市科技新星计划、北京市青年拔尖人才计划和北京市高创人才计划。